大傢好，我是來自重慶醫科大學附屬第一醫院的鄭鵬。非常高興今天來到《腸·道》，跟大傢分享從腸道微生物組探索抑鬱癥的發病機製。既往的話大傢都知道，大腦作為我們全身的中樞，通過我們的神經內分泌係統、神經係統等，控製我們包括腸道在內的各種重要的外周器官。但是在2011年有科學傢提齣，腸道微生物可以通過我們的微生物源的免疫、微生物源的代謝、微生物源的神經遞質以及我們的腸-腦神經通路等，反嚮作用於我們大腦，影響我們大腦的功能以及行為。該理念的提齣就是今天要著重跟大傢分享的微生物-腸-腦軸。這個概念的提齣，對我們既往的以腦疾病“腦分子”異常學說為主的學說，提齣瞭一個新的思路。我們既往的這些研究都聚焦於腦內本來的分子異常學說。現在開發的藥物也是針對於這些腦內的學說而開展的。但是大傢都知道，我們人體存在著血腦屏障。因此，很多藥物很難透過我們的血腦屏障達到我們的中樞。因此，微生物-腸-腦軸的提齣，為我們研究腦疾病的發病機製、篩查新的乾預靶點，提供瞭一種新的思路，有望“腦病腸治”。我們來迴顧一下在這個領域的一些重要的研究。大傢知道，我們要去研究腸道微生物與腦是否有聯係，就需要用到一個非常重要的模式生物，就是我們的無菌老鼠。通過比較無菌老鼠和我們正常的SPF（無特定病原體）老鼠，我們可以從“全”和“無”兩個角度，去評價腸道微生物是否影響我們腦的功能以及行為。這裏的研究發現，缺乏腸道微生物的無菌老鼠錶現為焦慮樣行為，並且具有疾病的性彆特異性。2013年，另外一個課題組研究發現，缺乏腸道微生物的無菌老鼠可以齣現社會交互行為的改變。大傢都知道，我們的焦慮樣行為和社會交互行為與我們重大的精神疾病，比如焦慮癥、自閉癥等密切相關。我們前麵的這兩個研究從神經生化的角度證實，腸道微生物可以調控我們腦的神經生化。但是很多人就想，那腸道和腦之間是否存在直接的聯係？在2018年，Cell和Science這兩篇研究係統地繪製瞭腸到腦之間的神經通路，這為研究微生物-腸-腦軸開啓瞭新的篇章。大傢知道，我們在2011年提齣瞭很多新的想法，經過這麼幾年都得以證實。比如我們剛纔講的微生物如何作用於腦這幾條通路，現在通過動物研究已經基本證實。此外，哪些因素可以影響我們腸-腦軸也基本明確。同時，越來越多的臨床研究和我們臨床轉化研究提示，我們腸道微生物紊亂所介導的腸-腦軸與我們重大的神經、精神疾病高度相關。我們自己課題組聚焦的是微生物-腸-腦軸與抑鬱癥的相關研究。抑鬱癥是我們當今一個非常重大的精神疾病，它具有高患病率、高自殺率以及復發率高的特點，給傢庭和社會帶來沉重的負擔。我們國傢在即將啓動的“腦計劃”以及我們既往的國傢重大、重點研發計劃，都將抑鬱癥等重大腦疾病作為重點支持方嚮。抑鬱癥的發病機製學說很多，但是都主要聚焦於中樞神經係統的紊亂，包括神經遞質紊亂、神經內分泌異常以及神經發生障礙等等。基於這些學說所開發的抗抑鬱藥物，如臨床上用得非常多的SSRI類藥物（選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑），也僅能使60%的病人得以緩解，部分病人對現有的藥物耐藥。這就提示，我們現有的學說是否完整地解釋瞭抑鬱癥的病理、生理機製。因此，在豐富既往學說的同時，我們亟待挖掘新的抑鬱癥的發病機製，尋找到新的乾預靶點。在七、八年前，我們課題組在開展抑鬱癥的生物標誌物研究的時候，偶然發現抑鬱癥患者伴有微生物源的代謝紊亂。其實，我們在開展這個研究的時候，我們旨在篩選抑鬱癥的尿液生物標誌物，希望找到一些可以運用於抑鬱癥的診斷和鑒彆診斷的指標。但是非常偶然，我們發現這些抑鬱癥所伴有的尿液代謝産物中，有一大類是我們人體與微生物的共代謝産物。這一新的綫索被美國生物化學與分子生物學會指齣，這可能是一個新的值得我們探索的領域。所以我們也非常偶然地從2013年進入瞭抑鬱癥與微生物-腸-腦軸這一新的研究領域。我們前麵得到一個初步的臨床證據之後，要進一步去夯實這個臨床的綫索。因此我們參考既往的研究，首先比較瞭無菌老鼠和正常的SPF老鼠。研究缺乏腸道微生物的無菌老鼠，我們除瞭重復瞭文獻所報道的其與焦慮行為相關之外，我們還發現，它與抑鬱樣行為以及我們這裏所做的強迫遊泳實驗，也有高度相關，從而提示腸道微生物的確可能與我們抑鬱癥的發生存在關聯。我們下一步就要去尋找到抑鬱癥是否伴有腸道微生物紊亂的直接證據。因此，我們收集瞭抑鬱癥患者以及健康對照的糞便，開展瞭菌群結構分析。我們發現，抑鬱癥患者的整體微生物的錶型與健康對照顯著不同。抑鬱癥患者在門的水平主要伴有放綫菌、擬杆菌和厚壁菌的紊亂。我們所觀察到的抑鬱癥患者伴有腸道微生物的紊亂，它是一個原因還是一個結果？因此，這裏我們做瞭一個糞菌移植實驗，我們將抑鬱癥患者以及健康對照的糞便移植給無菌老鼠。我們發現，移植抑鬱癥患者糞菌的無菌老鼠錶現為典型的抑鬱樣行為，在強迫遊泳或懸尾實驗中錶現為不動時間的延長，而兩組之間的運動能力沒有差異，從而證實，腸道微生物組的紊亂可能是抑鬱癥發生的潛在原因。我們所構建的人源化抑鬱小鼠既然齣現瞭一個典型的抑鬱樣行為，那麼抑鬱癥患者糞便的微生物特徵是否成功傳遞給瞭無菌老鼠？因此我們對人源化抑鬱小鼠糞便做瞭分析。我們發現，的確與抑鬱癥患者微生物結構一樣，人源化抑鬱小鼠也重復齣相關的微生物的改變。進一步的分子機製探索發現，紊亂的腸道微生物主要通過介導腸-腦軸的碳水化閤物以及氨基酸紊亂，介導抑鬱行為的發生。因此，我們通過前麵從臨床然後到動物實驗初步證實，腸道微生物的紊亂可以通過介導微生物-腸-腦軸導緻抑鬱行為的發生。接下來我們就需要進一步去明確，我們所觀察到的紊亂的腸道微生物組是否具有疾病特異性。如果我們所發現的這個現象不是隻聚焦於抑鬱癥，其他的神經、精神疾病如果也伴有相同的腸道微生物紊亂，那我們的研究的價值就比較有限。首先我們比較瞭抑鬱癥與精神分裂癥患者。我們發現，抑鬱癥患者與精神分裂癥患者其菌群結構，以及糞菌移植所構建的人源化抑鬱小鼠行為，及所介導的腸-腦機製三個方麵都存在顯著不同。比如我們發現，將精神分裂癥患者的糞菌移植給無菌老鼠，該老鼠錶現為運動的增加、躁狂樣行為的增加以及抑鬱樣行為的減少。其分子機製錶明，其紊亂的腸道微生物主要調控腸-腦軸的榖氨酸和γ-氨基丁酸的代謝。這與我們前麵講的抑鬱癥顯著不同。在臨床上，抑鬱癥患者特彆難以與雙相情感障礙伴有抑鬱發作的患者所鑒彆。雙相情感患者往往經曆兩個階段，一個是抑鬱發作，第二個是躁狂發作。但是絕大部分患者處於抑鬱發作。因此，我們比較抑鬱癥患者和雙相情感障礙患者的微生物構成。我們發現，兩者之間顯著不同。然後進一步的數據分析發現，擬杆菌屬是我們抑鬱癥患者的特徵性改變。這為我們下一步鎖定抑鬱癥相關的關鍵菌株奠定瞭基礎。我們前麵通過16S測序初步鎖定瞭擬杆菌屬是我們抑鬱癥的關鍵菌屬，下一步我們就開展瞭深入的宏基因組分析，旨在明確相關的菌株。我們發現，首先與前麵的研究結果一緻，抑鬱癥患者與健康對照的微生物構成的確顯著不同。抑鬱癥患者主要伴有9株擬杆菌菌株的富集和布勞特氏菌的耗竭，這為我們下一步針對這些候選菌株開發相關的診斷試劑盒奠定瞭基礎。進一步的分子機製研究發現，這些紊亂的腸道微生物可能主要調控的是我們腸源的γ-氨基丁酸、苯丙氨酸以及色氨酸等與抑鬱癥密切相關的分子通路。大傢都知道，我們臨床的抑鬱癥研究提供瞭很好的證據，但是臨床的樣本往往受我們的藥物、飲食等因素的影響。因此，我們這裏進一步地希望去明確，非人靈長類的抑鬱猴是否伴有腸-腦軸紊亂。相對於嚙齒類，猴的腸道微生物組的構成與我們人體更加接近。此外，它受其他臨床上難以排除的混雜因素的影響更加小。因此，我們根據我們前期課題組所建立的猴的行為編碼的方法，從天然籠養狀態下的猴裏麵篩選齣瞭抑鬱樣猴和正常健康對照猴。我們發現，這些抑鬱猴主要錶現為蜷縮和獨坐的增加，而友好、運動或交流等行為減少。然後，腸-腦軸的代謝模塊分析發現，紊亂的腸道微生物主要調控瞭腸-腦軸的甘油磷脂和鞘脂的代謝，主要影響海馬這一關鍵腦區。我們通過前麵的研究初步明確瞭，抑鬱癥患者伴有腸道微生物紊亂，並且紊亂的腸道微生物可能是抑鬱癥發病的潛在原因，初步探索瞭其腸道微生物紊亂所介導的腸-腦代謝機製。但是總體來講，我們整個領域的研究仍然僅僅起步。我們現在正在聚焦的是進一步明確挖掘齣導緻抑鬱癥的關鍵菌株，明確其腸-腦機製，爭取開發齣基於關鍵菌株的一些診斷、鑒彆診斷以及與治療相關的試劑盒。我們希望的就是，從微生物-腸-腦軸這一個新的領域，為抑鬱癥的診治提供新的綫索。我們也希望與全國的同道一起，以微生物-腸-腦軸為切入點，推動我國在腸-腦軸、在以抑鬱癥為代錶的腦重大疾病中的研究。謝謝大傢！
